一、SUSAR的定義
可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR），是指同時(shí)滿足相關(guān)、嚴(yán)重和非預(yù)期的不良事件。
二、SUSAR的三大特征
一）嚴(yán)重性（serious）:嚴(yán)重性是GCP法規(guī)的定義，指在任何劑量下發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件：1）導(dǎo)致死亡；2）危及生命（指即刻存在死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并非是指假設(shè)將來發(fā)展嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)死亡）；3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；4）永久或顯著的殘疾/功能喪失；5）先天性異?；虺錾毕荩?/span>6）其他重要醫(yī)學(xué)事件（可能不會(huì)立即死亡、危及生命或住院，但需要采取醫(yī)學(xué)措施以預(yù)防上述情況的發(fā)生，例如超敏反應(yīng)早期）。
二）非預(yù)期的（unexpected）
1. 定義：非預(yù)期是指以前未觀察到，而不是根據(jù)藥物的藥理學(xué)特性來推測(cè)是否可能發(fā)生。比如，疫苗基本都有過敏、發(fā)熱的可能，但不能在臨床試驗(yàn)一開始就把過敏和發(fā)熱作為已知的風(fēng)險(xiǎn)，而是要在臨床試驗(yàn)中的確發(fā)生了，且發(fā)生了多例后做一個(gè)匯總分析，認(rèn)為其是已知風(fēng)險(xiǎn)后，我們才能將其寫入研究者手冊(cè)（Investigator's brochure，IB）的安全參考信息（reference safety information，RSI）部分，作為預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)來識(shí)別。
2. 判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件(adverse event, AE )，預(yù)期性的判定要參考研究者手冊(cè)中（IB）中的安全性參考信息（RSI）部分。（對(duì)已經(jīng)上市的藥品，其預(yù)期性的判定需要參考藥品說明書中的不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)等章節(jié)。）
術(shù)語 | 產(chǎn)品階段 | 參考文件 |
預(yù)期/非預(yù)期 | 研發(fā) | 研究者手冊(cè)（IB）中的RSI |
已上市 | 說明書 |
注意：①如果一個(gè)AE和RSI中描述的一致，則被認(rèn)為是預(yù)期的。
②如果一個(gè)AE其特異性、嚴(yán)重程度、后果、頻率和RSI中所用的術(shù)語或描述不一致，則被認(rèn)為是非預(yù)期的。
③如果不能確定一個(gè)AE是預(yù)期的還是非預(yù)期的，則該AE應(yīng)按非預(yù)期處理。
RSI中列出的SAE | 個(gè)例報(bào)告中的可疑SAE | 因特異性和/或嚴(yán)重程度視為非預(yù)期 |
急性腎衰竭 | 間質(zhì)性腎炎 | 特異性 |
肝炎 | 暴發(fā)性肝炎 | 嚴(yán)重程度 |
腦血管意外 | 腦血栓栓塞 | 特異性 |
剝脫性皮炎 | 史蒂文斯-約翰遜綜合征 | 嚴(yán)重程度和特異性 |
肝臟功能檢查值短暫升高 | 肝臟功能檢查值升高持續(xù)數(shù)月 | 嚴(yán)重程度 |
高血壓 | 高血壓危象 | 嚴(yán)重程度 |
帶狀皰疹 | 多發(fā)性皮膚帶狀皰疹 | 嚴(yán)重程度 |
膿毒癥 | 感染性休克 | 嚴(yán)重程度 |
室上性心律失常 | 房顫 | 特異性 |
三）相關(guān)性：即藥物與不良事件至少存在合理的可能性，因果關(guān)系無法排除。申請(qǐng)人與研究者任何一方認(rèn)為相關(guān)，即判定為相關(guān)。
許多詞被用于描述藥物與不良事件因果關(guān)系的程度，但目前尚無一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際規(guī)則。以下以五分法為例，列出相關(guān)性判定的一般方法。
時(shí)間相關(guān)性 | 是否已知 | 去激發(fā) | 再激發(fā) | 其他解釋 | |
肯定有關(guān) | + | + | + | + | - |
很可能有關(guān) | + | + | + | ？ | - |
可能有關(guān) | + | ± | ±？ | ？ | ±？ |
可能無關(guān) | - | - | ±？ | ？ | ±？ |
肯定無關(guān) | - | - | - | - | + |
＋表示肯定或陽性；－表示否定或陰性；±表示難以判斷；？表示不明。
二、SUSAR舉例
某受試者服用研究藥物后出現(xiàn)高血壓危象，并因此住院，研究者認(rèn)為高血壓危象與研究藥物相關(guān)。那么這個(gè)事件是不是SUSAR呢？我們來看看是否同時(shí)滿足嚴(yán)重性、相關(guān)性和非預(yù)期性。
嚴(yán)重性：滿足。依據(jù)：住院
相關(guān)性：滿足。依據(jù)：研究者判定為“相關(guān)”。
非預(yù)期性：滿足。依據(jù)：翻看IB中的RSI，高血壓雖然在RSI列表中，但高血壓危象和高血壓的描述顯然不同，嚴(yán)重性明顯增加。
以健康受試者為對(duì)象的I期臨床試驗(yàn)，研究者手冊(cè)中往往沒有RSI列表。這時(shí)，我們認(rèn)為所有不良事件均為非預(yù)期。
在腫瘤I期臨床試驗(yàn)中，IB中開始沒有RSI，所有SAE應(yīng)為非預(yù)期。隨著SAE例數(shù)的增加，經(jīng)過匯總分析后，認(rèn)為某SAE是已知風(fēng)險(xiǎn)后，我們就可以將其寫入IB的RSI部分，作為預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)來識(shí)別了。
參考文獻(xiàn)：
1. 《E2A：臨床安全性數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》
2.《研究者手冊(cè)中安全性參考信息撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則》
GCP機(jī)構(gòu)辦 程瑾
2023年11月7日
